Manliga p-piller och avsaknaden därav

Wehey, det är den tiden på året då vi ska debattera manliga p-piller igen! Tidningen Babyvärlden har ett reportage med lite pratminus från olika forskare som får det att verka som om ett manligt piller bara ligger och väntar på att släppas och revolutionera marknaden, om bara läkemedelsföretagen tar sitt förnuft till fånga. Denna har följts upp av ett debattinlägg på SVT Debatt som uppmanar män att ställa sig på barrikaderna för egna p-piller. Hot dang! Nu händer det saker! De nya, hemliga pillren är effektivare, säkrare och och har färre bieffekter än befintliga piller för kvinnor, om man ska tro artiklarna. Det här är ju fantastiskt!

Nej. Så är det förstås inte. Ni som inte gick på den enkla har fri lek. Alla andra får kvarsittning med mig och fröken Pubmed.

Finns det ett manligt p-piller?

Ja. Fast nej. Fast ja. Fast det är komplicerat. Nej, det finns inget piller, om vi ska vara petiga. Det finns implantat och injektioner. Typ. Beroende på vad man menar med finns, förstås. Det är ju det hela diskussionen handlar om.

2008 publicerade Mommers den första någorlunda stora RCT:n på ett hormonellt preventivmedel för män, i form av ett testosteronderivat som injiceras var 12:e vecka. Eftersom det inte anses etiskt försvarbart att mäta faktisk fertilitet, dvs. antal oönskade graviditeter, mätte man i studien istället sermieproduktionen hos 349 män, som jämfördes med placebo. 91% av dessa fick en spermieconcentration på mindre än en miljon/ml ejakulat, vilket antas ge skydd mot graviditet som är jämförbart med moderna p-piller för kvinnor. Tidigare har Anawalt et al testat levonogesterel-piller som gett upp mot 89% (beroende på dos) av männen tillräckligt nedsatt spermieproduktion, men då uppnådde 56% i placebogruppen konstigt nog samma resultat. Anawalt, Matthiesson, Brady, Gu, Kinniburgh, Meriggiola, Kamischke, Kinniburgh igen, Andersson, Gonzalo, Gui, Wang, Walton, Handelsman, Walton igen och Pollanen har publicerat liknande resultat på studiepopulationer som är mindre än 20 individer och där 50-90% av deltagarna ansetts uppnå en tillräckligt låg spermiekoncentration. Sedan dess har en studie på injektioner en gång i månaden, utan placebo, på 1045 män sponsrad av kinesiska staten och WHO utförts och kommit fram till en success rate, dvs. relativ infertilitet, på 93.9%. Efter att ha eliminerat de män som inte uppnådde önskad effekt från studien uppmätte man 1.1 oönskade graviditeter per 100 personår, vilket är jämförbart med kvinnliga p-piller. Sedan har vi forskarna som nämns i inledningen av artikeln i Babyvärlden, Chung och Wolgemuth:

Det har talats om det manliga p-pillret i decennier. Men ännu är inget läkemedel lanserat på marknaden eftersom läkemedelsbranschen hävdar att det inte finns något intresse. Forskare vid Columbia University står färdiga med ett fungerande piller.

Fungerande för möss. Vi ses om fem-tio år, som det brukar heta.

Är de manliga preventivmedlen jämförbara med kvinnliga?

Den genomsnittliga tiden för att återfå en normal spermieproduktion efter behandlingens slut i RCT:n från 2008 var 17 veckor, vilket var oväntat lågt. Liu och Swerdloff slog samman resultaten från flera studier (sammanlagt n = 1549) och kom fram till att 90% av deltagarna återfått normal spermieproduktion efter ett år och 100% efter två år. Dessa uppgifter är svåra att jämföra med studier på kvinnor, eftersom det är svårt att avgöra exakt när en kvinna är fertil. Par som slutar med (kvinnliga) p-piller har i vilket fall som helst ungefär samma tid till konception som par som slutar med kondomer i studier på par som bestämmer sig för att börja försöka skaffa barn. Den rimligaste slutsatsen (Bu-dum TISCH!) är att det tar betydligt längre att komma tillbaka till fertilitet från de olika manliga hormonbehandlingarna.

Överraskande nog uppgav över hälften av 9000 män, spridda över fyra olika kontinenter, som deltog i en studie om preventivmedel för män, att de skulle kunna tänka sig att använda hormonella preventivmedel, skriver Columbia News Service.

Nej nej. Bemöda dig inte att läsa studien du pratar om för vår skull. Referera till en press release du bara. Men ja, visst skulle det vara bra med ett hormonellt preventivmedel för män! Sign me up. Men asså, vi pratar piller nu va? Jag skulle verkligen kunna tänka mig ett sånt, men jag är inte så tänd på implantat och att gå till en klinik hela tiden och att behöva runka i ett bås för att testa om det har någon effekt på mig, och så vidare. Precis som de flesta männen i enkäten i fråga då då. Och, för den delen, de flesta kvinnor också. P-stavar är inte så populära och definitivt något helt annat än p-piller, på många sätt. Samt: runka i ett bås. Tackmennejtack.

Sedan var det det här med "betydligt färre biverkningar än p-piller för kvinnor." Det är ju typ sant. Man har ju inte letat så systematiskt efter dem, så man har naturligtvis inte hittat så många. Som tur är hade i alla fall Mommers både placebogrupp och någorlunda skapliga gruppstorlekar, så det vi har är detta:

Viktökning, akne, störningar i libido, svettningar, sexuell dysfunktion. Låter inte det här himlarns snarlikt biverkningarna på något annat preventivmedel? Men nej, den nästan dubblade risken för djup ventrombos vet ingen om den gäller även för manliga hormonpreparat, eller om skyddet mot cancer som kommer med moderna kvinnliga p-piller har en motsvarighet. Men det beror på att det aldrig studerats, inte att effekten inte finns.

Ett manligt p-piller av något slag verkar ju definitivt möjligt, om man tittar på mängden framgångsrika djurstudier som gjorts och framstegen med humana försök sedan nittiotalet. Och självklart finns det en marknad för sådana. Men det är en produkt som tillfredställer ett helt annat behov än p-piller för kvinnor gör. P-pillret tog bort en ojämlikhet mellan könen, att behöva oroa sig för att utsätta sin kropp för en graviditet. De hormonbaserade preventivmedlen för män är ett någorlunda effektivt preventivmedel, men det är allt. Om man bortser från att man kanske inte kan lita på alla människor: hur många vill egentligen chansa på att man själv eller ens partner är bland de 91% som har nytta av ett preventivmedel? På populationsnivå är 91% inte fy skam, vilket antagligen är en stor del av orsaken till att just Kina investerar så mycket pengar i forskningen på manliga preventivmedel, men för enskilda konsumenter är en på tio rätt kass. 

Diagnosers pålitlighet

Internmedicinare vet allt men kan inget.

Kirurger kan allt men vet inget.

Psykiatriker vet inget och kan inget.

Patologer vet allt och kan allt, men då är det för sent.

Om man som jag gillar histologi - läran om vävnadernas uppbyggnad - och att precis alltid ha rätt, så är det lätt att tänka att man kanske skulle ta och bli patolog i alla fall. Dessutom får man kalla sig obducent med gott samvete, och tråkigare än så kan man ju ha det.

När patologer inte kastar bort sin tid på att ha rätt (Well, rättish.) om biopsier från levande människor ägnar de sig åt sin egentliga huvuduppgift, att obducera de tills alldeles nyligen levande för att kunna knäppa andra läkare på näsan och därmed bekräfta sin överlägsenhet gentemot de andra medicinska specialiteterna. Detta är grunden till läkarskråets trickle-down-ekonomi i vilken en osynlig hand fördelar vederhäftighet utefter specialiteternas närhet till patologin och där det i slutänden förhoppningsvis rinner ner lite till psykiatrin.

Läkare vill gärna tro att ställda diagnoser är säkra. Till och med en ökänt knepig diagnos som SLE ("It's never lupus!") bör vara 97% säker om patienten uppfyller fyra av elva av American College of Rheumathologys rätt enkla kriterier. Men så är det ju inte. Om man är nyfiket lagd - och det är man antagligen om man jobbar med att ställa diagnoser på människor som inte längre är vid liv - kan man börja jämföra patienters kliniskt ställda diagnoser med det facit som kommer ur en obduktion. Detta har gjorts systematiskt lite då och då av olika skäl och resultaten är inte direkt smickrande.

Hur ofta stämmer en diagnos?

Korta versionen: 10-20% av alla verifierbara diagnoser stämmer inte. Flera  olika  metastudier har sammanfattat forskningen på området och noterar stora skillnader i rapporterade diskrepanser mellan kliniska diagnoser och obduktionsfynd. Felaktiga eller missade allvarliga diagnoser kan ibland uppdagas hos så många som 41% av patientunderlaget. Dessa riktigt höga siffror förekommer i studier där en liten andel - de allra svåraste fallen - av alla som avlidit inom ett visst område undersökts. När obduktionsfrekvensen ökar (och selection bias därmed minskar) krymper förekomsten av diagnostiska diskrepanser till så lite som 15% vid 92% obduktionsfrekvens. Extrapolerar man från utförda studier hamnar man kring 10-20% om alla skulle obduceras. Winters et al drar slutsatsen att "potentiellt dödliga feldiagnoser" förekommer på 6.3% av alla intensivvårdspatienter.

Vilka diagnoser då?

Det är några diagnoser som sticker ut i mer eller mindre samtliga studier på ämnet. I Winters et als metastudie på intensivvårdspatienter hjärt-kärl-sjukdomar, infektionssjukdomar, mekaniska tillstånd (hjärttamponad, perforationer av viscera, tarmobstruktioner, etc.) och malignitet, där de två första grupperna var i en klass för sig. Roulson et al kom till ungefär samma slutsas. De sex diagnoser som stod ut där - lungembolism, pneumoni, hjärtinfarkt/IHD, cerebrala blödningar, peritonit och malignitet - utgör tillsammans huvuddelen av Winters fyra grupper. Wittscheiber et als fynd att de flesta allvarliga feldiagnoser som uppdagades vid obduktion ställts av internmedicin, kirurg, anestesiolog eller neurolog stämmer väl med dessa uppgifter, men deras studie visade också att de allvarliga felen bland just dessa diagnoser minskat mellan 1988 och 2008. Veress och Alafuzoff kom fram till att ca 15% av alla avlidna i Huddinge hade odiagnosticerade maligna tumörer, varav hälften sannolikt varit dödliga i längden. Flera av de andra studierna hittade liknande förekomst av odiagnosticerade maligna tumörer, främst då sådana som inte ger sig till känna förrän sent i förloppet, såsom vissa gastrointestinalcancrar, njurcancer och pancreascancer.

På vem ställs felaktiga diagnoser?

Wittscheiber et al fann också att flest antal riktigt allvarliga fel begicks på låg- och intermediärvårdsavdelningar på mindre sjukhus ("community hospitals"). Just detta studerades även av Landefeld et al samt av Tavora et al, som jämförde dödsattester och obduktionsrapporter från universitetssjukhus, småsjukhus och privata kliniker. De fann att diskrepansen mellan uppgiven och faktisk dödsorsak var minst på universitetssjukhus och störst på privata kliniker. Dessutom visade deras resultat att patienter som avlidit inom ett dygn från inläggning hade ungefär dubbelt så många felaktiga diagnoser jämfört med de som överlevde längre, men i en annan studie hade vårdtid den motsatta effekten. Samma forskargrupp har också visat samma sak som andra: äldre får konsekvent fler felaktiga diagnoser än andra.

Veress och Alafuzoffs studie av obduktioner utförda på Huddinge sjukhus under 70- och 80-talen visade att den enskilt mest överanvända diagnosen var alkoholism och medföljande skrumplever. Wittscheiber et al fann också att kvinnor feldiagnosticerades nästan 50% oftare än män 1988, men att både män och kvinnor sjunkit till ungefär samma nivå 2008.

Varför så många fel?

Flera av ovan nämnda studier har låtit läkare ranka säkerheten på en viss diagnos som säker, sannolik eller osäker. I en är andelen felaktiga diagnoser lika stora i samtliga dessa grupper, vilket skulle kunna förklaras av att synbart enkla fall obduceras mer sällan. I två andra stiger antalet felaktiga diagnoser till 40-50% i oklara fall. Oavsett upplägg på studien sjunker aldrig felfrekvensen under ca 10% ens för diagnoser som kategoriseras som säkra. Dessa siffror är som högst när det gäller deklarationer om dödsorsak, som på flera sätt skiljer sig från vanlig klinisk diagnostik. Amerikanska smittskyddsmyndigheten CDC lät utföra en enkät där läkare i New York angav att de avsiktligt angett felaktiga dödsorsaker, främst för att det var tekniskt omöjligt att ange den verkliga orsaken. Så diagnoser nedplitade i dödsattester ska nog tas med en nypa salt.

I ett försök höll specialister  internmedicin fast vid felaktiga diagnoser trots att ett validerat beslutstödsystem föreslog en korrekt diagnos. Grilli och Lomas kom fram till att sannolikheten att läkare ska följa diagnostiska riktlinjer är ungefär 50%, vilket Timmermans och Mauck tolkar som kårens sätt att upprätthålla autonomi och professionell diskretion. Weiner et al lät standardiserade patienter klassade som antingen okomplicerade, biomedicinskt komplicerade eller kontextuellt komplicerade besöka specialister i internmedicin och utvärderade läkarnas utredningar. Dessa klarade 73% av de okomplicerade patienterna felfritt, men endast 38% respektive 22% av de komplicerade fallen, där de helt missade mer än hälften av så kallade red flags, nyckelfakta som krävs för att välja en korrekt behandling. Summan av detta beteende hos läkare kallas på svenska för den kliniska blicken, en förmåga att intuitivt känna på sig t.ex. vilken diagnos som är den rätta eller vilka frågor som bör utredas för en viss patient, utan att kunna förklara varför. Om denna påstådda förmåga har några positiva effekter, andra än som copingstrategi för att hantera den upplevelse av avprofessionalisering som Timmermans och Mauck nämner, är naturligtvis svårt att utvärdera. De pekar dock på att motståndet mot kliniska riktlinjer verkar försvinna när det som regleras inte berörs av läkarkårens professionella diskretion, den kliniska blicken, även om det i fortfarande kräver kårens samarbete.

Inget av detta rör förstås en psykiatriker i ryggen. En av fördelarna med att inget veta och inget kunna är att även om en obduktion kanske aldrig ger en rätt så visar den i alla fall aldrig att man har fel heller. Och det är aldrig lupus.

Fotnot: Alla studier som jämför obduktioner med kliniskt ställda diagnoser eller dödsintyg behöver någon form av klassifikation av diskrepanserna de hittar. Några tillämpar de s.k. Goldmankriterierna (ej att förväxla med kardiologins Goldmankriterier) där en avvikelse från kliniskt ställda diagnoser graderas som potentiellt inverkande på överlevnad, större diagnos som inte påverkar överlevnad, behandlingsbart lindrigare tillstånd och diagnos som inte hade kunnat sättas i livet. Studier som inte använt Goldmankriterierna har tillämpat liknande graderingar. När det gäller missade maligna tumörer har vissa använt någon punkt i TNM-skalan, oftast T2-3 eller mer, medan ett par studier har inkluderat carcinoma in situ. Detta gör jämförelser mellan studier lite knepiga, särskilt för malignitet, och förklarar varför t.ex. urotelialtumörer är stora grupper i vissa studier men nästan helt saknas i andra.

Den relativa fördelen med att ha ett prefrontalcortex.

Enligt Wikipedia är ett troll en person som avsiktligt sår split genom att provocera fram känslomässiga svar, gräl eller ofruktsamma diskussioner. Enligt denna definition var förra seklets skickligaste troll med största sannolikhet B.F. Skinner. 1980 publicerade han resultat från ett försök under den ärketrolliga rubriken Symbolic Communication Between Two Pigeons, i vilket han påstod sig ha observerat symboliskt språk hos duvor. I experimentet tränades "two moderately hungry adult pigeons named Jack and Jill" att "fråga" den andra duvan vilken färg en lysande lampa hade och att svara - genom att trycka på knappar som tände andra lampor - och belönades med mat om båda duvor frågat och svarat på ett korrekt sätt. Hur duvorna hade lyckats förmedla till forskarna att de hette Jack och Jill framgick inte. De ytliga likheterna mellan duvornas tryckande på knappar och symbolsystemen i kända språk väckte frågan om allt som går som en anka och kvackar som en anka kan svara på frågor om hur det är att vara anka. Att kunna associera tecken till objekt är inte tillräckligt för att räknas som ett äkta symbolssystem och så mycket svårare eller fler associationer än de ovan beskrivna klarar duvor inte av, men varför gör de inte det?

Det absolut mest grundläggande tipset för att som aspirerar på språk och medvetande verkar vara att ha ett neocortex, vilket råkar vara en definierande egenskap för däggdjur. Neocortex skiljer sig från andra kortikala strukturer, sammanfattade under namnet allocortex, genom att vara arrangerat i sex mer eller mindre distinkta lager, istället för fyra eller fem. Detta ger däggdjurshjärnor vad som lite slarvigt kan kallas för ett större beräkningsdjup. Däggdjur har i och för sig också större hjärnor i förhållande till kroppsvikt, men den stora innovationen är att en neocortikal kollumn helt enkelt har större beräkningskraft än motsvarande segment av allocortex. Skillnaden mellan människors och duvors hjärnor är med andra ord inte bara en fråga om kvantitet utan är också rent kvalitativ, vilket bland annat förklarar varför de sistnämnda har så svårt att förklara för hederligt folk att de heter Jack och Jill.

Mammals have a cerebral cortex qualitatively similar to ours, though, with rare exceptions, much smaller. Some exhibit intelligence and a learned behaviour and are moved by feelings and moods, even with emotional attachment and understanding. So we must give them some feelings and qualia such as we humans experience even though it cannot be rationally established[.] JC Eccles. 

Följdfrågan blir då, hur skiljer sig neocortex åt mellan olika däggdjur i sin förmåga att behandla symboliska system och liknande abstrakta beräkningar? Korbinian Brodmann himself spekulerade i sin Vergleichende Lokalisationslehre der Grosshimrinde att ett område som kom att kallas prefrontalcortex (eller PFC) var essentiell och unik för primater. Detta områdes distinkta struktur, menade han, var orsaken till att primater verkade ha förmågor andra däggdjur saknade, vilket sammanföll med att något område med liknande struktur inte återfinns hos t.ex. gnagare eller kattdjur. Denna hypotes stärktes av att människor med skador i denna del av hjärnan, bland annat den mest välkända neurologpatienten i historien Phineas Gage, visats få defekter i egenskaper som betraktats som typiskt mänskliga, som självbehärskning och planering. Gage, vars prefrontalcortex utplånats i en olycka vid ett järnvägsarbete, beskrevs av sin läkare John Harlow som något av ett mellanting mellan djur och människa:

The equilibrium or balance, so to speak, between his intellectual faculties and animal propensities, seems to have been destroyed. He is fitful, irreverent, indulging at times in the grossest profanity (which was not previously his custom), manifest­ing but little deference for his fellows, impatient of restraint or advice when it conflicts with his desires, at times pertinaciously obstinate, yet capricious and vacillating, devising many plans of future operations, which are no sooner arranged than they are abandoned in turn for others appearing more feasible. A child in his intellectual capacity and manifestations, he has the animal passions of a strong man. Previous to his injury, although untrained in the schools, he possessed a well-balanced mind, and was looked upon by those who knew him as a shrewd, smart businessman, very energetic and persistent in executing all his plans of operation. In this regard his mind was radically changed, so decidedly that his friends and acquaintances said he was "no longer Gage"

Denna teori om prefrontalcortex egenhet stod sig till 1948, då Rose och Woolsey påpekade att den rent anatomiska definition av PFC Brodmann föreslagit saknade koppling till funktion. Om prefrontacortex särställning motiverades med dess unika funktioner borde också definitonen av denna del av hjärnan vara kopplad till funktionerna. Istället föreslog de att PFC fick sina unika egenskaper av att det var den mottagande änden av nervcellsaktivitet i den mediodorsala (MD) kärnan i thalamus. Av bara farten blev då primater av med sin neurofysiologiska särställning, eftersom denna del av thalamus återfinns hos alla däggdjur. Slutsatsen blev att PFC existerar hos alla däggdjur och att orsaken till att prefrontalcortex producerar så säregna fenomen hos primater måste vara att dessa helt enkelt har mer av varan. Till skillnad från skillnaden mellan däggdjurs och duvors hjärnor skulle alltså den mellan primaters och andra däggdjurs bero på kvantitativa snarare än kvalitativa orsaker.

In estimating organisation in its bearing on affections of speech or any other sort of deficits from nervous lesions, we have to consider recency of organisation, as well as degree of organisation. It is well known that in fainling memory recent events are soon forgotten, whilst old events are remembered; but this is not without qualification; the most recent events are remembered just as the old[.] J. Hughlings Jackson Brain 1878: 1; 304–30

Mitchell et al. har visat att individer med skadad MD-kärna får nedsatt förmåga att lära sig ny information, utan att förmågan att använda information de lärt sig innan skadan påverkas. Detta har tolkats som att MD bidrar till PFCs förmåga att operationalisera, och att skador på MD inte ger generella störningar i prefrontalcortex. Detta stämmer väl överens med simuleringar som visar hur ett neuralt nätverk som PFC kan skapa sekventiella representationer av information och hur detta hänger ihop med nätverkets indelning i lager. Är detta en indikation på att organisationen i PFC är essentiellt annorlunda än i andra regioner av neocortex? Om man transplanterar stamceller på väg att utvecklas till kortikala neuron - så kallade MGE-celler - från ett däggdjursembryo till ett musembryo migrerar de till sina vanliga platser i musens neocortex. Samma stamceller från en djurart utan neocortex, däremot, kan inte ta sig ut i neocortex, fastän de klarar migrationen ut i hippocampus och piriforma cortex lika bra som celler från däggdjurembryon. Stamceller från arter med enbart allocortex kan med andra ord bilda nervceller i allocortex hos däggdjur men inte i neocortex. Detta är en kvalitativ skillnad. Kan detta experiment generaliseras till skillnader mellan kortkala regioner? Fenylcyklidin är en NMDA-receptorantagonist som även påverkar inhibitoriska interneuron. Hos möss som fått MGE-celler transplanterade hävdes effekten av fenylcycklidin i just PFC men inte i andra delar av cortex, vilket pekar på att interneuron i PFC faktiskt skiljer sig kvalitativt från interneuron i andra delar av cortex.

Gage is no longer Gage

Om prefrontalcortex skiljer sig kvalitativt från resten av neocortex, som Brodmann ansåg, men dessutom återfinns hos andra däggdjur än primater, som Rose och Woolsey ansåg, så blir det problematiskt att koppla regionens unika struktur till primaters synbart unika beteenden. Det antyder att språk, ur PFCs synvinkel, inte är kvalitativt unikt utan snarare ett extremfall av temporalt organiserat beteende bland andra. Fuster et al. visade att kretsar i PFC kan integrera sensorisk information som fluktuerar i sina egenskaper över tid. Är denna förmåga, i tillräckligt stora portioner, tillräcklig för att kunna tillägna sig abstrakta symbolsystem? Neuron i PFC är inte inställda på specifika egenskaper hos stimuli utan kan justera sina preferenser för att producera relevant beteende och detta kan användas för att sortera bort information som är distraherande i ett visst sammanhang men användbart i ett annat. I så fall finns inget som hindrar ett däggdjur, åtminstone ett med relativt stort prefrontalcortex, att förstå innebörden av indexikala symboler, en förståelse som går längre än när duvor associerar en knapp med en belöning. Diester och Nieder tränade apor att associera siffersymboler till olika grafiska återgivningar av antal. Den avgörande skillnaden från Skinners duvor var här att aporna klarade av att associera en siffra till en bild av t.ex. fyra prickar som de aldrig tidigare hade sett, tolkat som att de faktiskt begrep ett koncept. Den som hävdar att språk skulle vara resultatet av någon unik språkmodul får också svårt att förklara detta. Apornas förståelse av antal blir aldrig bättre än ett människobarns och omfattar aldrig associationer mellan tecken, bara mellan tecken och en fysisk motsvarighet. Apor är fortfarande obegåvade, men obegåvade på ett högre plan.

Spegelneuron finns inte

Personer som vet ganska lite om mig brukar i alla fall känna till att jag har en tendens att Tourettesaktigt häva ur mig ett Spegelneuron finns inte! eller två vid minsta provokation. Eftersom detta oftast sker på Twitter eller fyllan, ibland i kombination, brukar utbrotten inte följas av en motivering. Nåväl. Jag har skaffat en blogg. Nu kommer en motivering.

Vad är spegelneuron?

Spegelneuron upptäcktes i början av 90-talet av Rizolatti och medarbetare när de försökte registrera från vad de trodde var premotorneuron i ett område av makakens hjärna kallad F5. Det förväntade beteendet från ett premotorneuron var att det skulle vara aktivt när apan tänkte på en viss rörelse, oavsett om den sedan utförde rörelsen eller ej. Den specifika rörelse de undersökte var när apan tog en jordnöt och stoppade den i munnen. Till en början verkade det också som om de registrerade från just denna celltyp. När apan fick en nöt så stoppade den i munnen medans cellen avfyrade aktionspotentialer som forskarna registrerade. Allt gick som planerat när de under en paus i försöken upptäckte att nervcellen periodvis var aktiv, utan att någon gav nötter till apan och utan att den förde handen mot munnen. Det visade sig att apan såg en av forskarna föra mat till munnen och att det var den rörelsen nervcellen reagerade på. Efter upprepade försök insåg Rizolattis grupp att de hade hittat celler vars aktivitet var kopplad till en typ av rörelser, vilket tolkades som att detta var celler som kodade för förståelsen för ett koncept. Apan kunde inte bara föra saker till sin mun, den förstod även att andra kunde göra samma sak och vad meningen med denna handling var. Cellens unika förmåga action understanding sammanfattades i formuleringen "the capacity to recognize that an individual is performing an action, to differentiate this action to others analogous from it, and to use this information in order to act apropriately." Celltypen döptes till spegelneuron och neurofysiologins största kändis sedan Phineas Gage var ett faktum.

Spegelneuron, schmegelneuron.

Vad talar egentligen för att spegelneuron finns ochhar den funktion det sägs att de har? Inte mycket. Som forskaren James Kilner twittrade i slutet av augusti: Av de över 800 artiklar som finns indexerade i PubMed som nämner spegelneuron rapporterar endast 22 att de faktiskt funnit sådana. Granskar man i sin tur dessa upptäcker man snabbt att bevisföringen lider av ett antal stora brister. Studier från apor ger inte stöd åt hypotesen att spegelneuron ger upphov till action understanding, förståelse av handlingar. De studier som påstår sig ha hittat spegelneuron hos människa har, om de hittat något alls, hittat nervceller med ett helt annat beteende än de som studerats i apor. Slutligen så ger skador i de områden av hjärnan där spegelneuron sägs förekomma inte några defekter i de funktioner som spegelneuron sägs ligga bakom. Låt oss titta på dessa brister var för sig.

Action understanding hos apor

Det är av uppenbara skäl svårt att studera vad ett ickemänskligt djur förstår och inte förstår. Man kan inte fråga en apa hur den tolkar en viss situation. Enligt teorin ska makaker bli oförmögna att förstå meningen med vissa typer av handlingar om man slår ut eller skadar premotorarea F5. Rizzolattis grupp testade detta genom att reversibelt slå ut F5 hos apor och testa deras förmåga att greppa efter mat. Förmågan var nedsatt, men inte mer än att aporna kunde lära sig greppa efter att ha korrigerat för svårigheterna. Att motoriken påverkades när de slog ut en premotorarea är förstås förväntat, men aporna behöll till synes sin förmåga att förstå hur de skulle genomföra handlingen. Rizzolatti och Craighero kommenterade detta misslyckande med att det nog måste vara omöjligt att slå ut handlingsförståelse eftersom spegelneuronsystemet återfinns i bägge hjärnhalvor, överlappas av andra komplementära system (utan att specificera vilka) och i vilket fall som helst är en så viktig funktion att de kognitiva nedsättningarna skulle bli enorma om man lyckades. Istället citerar Rizzolatti sitt försök med Kohler där de påstår sig hitta spegelneuron i makakens motsvarighet till vad som hos människa är Brocas area. I detta försök svarade 15% av dessa spegelneuron både på synen av en handling och på ljud kopplade till handlingen, som t.ex. krossandet av jordnötskal. Att spegelneuron skulle kunna vara audiomotoriska lika gärna som visuomotoriska är rimligt om man antar att de det de speglar är meningen med handlingen snarare än hur handlingen ser ut, vilket är Rizzolattis tolkning. Av detta följer dock att de 85% av spegelneuronen som bara aktiverades av åsynen av en handling inte inte speglar förståelsen av handlingen utan enbart hur handlingen ser ut. Om orsaken till att de 15% som reagerar på ljud gör detta p.g.a. de kodar för den abstrakta meningen med en handling betyder det också att de 85% som inte reagerar på ljudstimuli inte kodar för handlingens abstrakta mening. Rizzolatti har målat in sig i ett hörn.

Finns spegelneuron hos människor?

Den huvudsakliga orsaken till intresset kring spegelneuron är att de så ofta tillskrivs en central roll i mer eller mindre unikt mänskliga beteenden som språk och empati samt i hypoteser om tillstånd som autism och psykoser. En av hjärnforskningens superstjärnor VS Ramachandran dem för "the basis of civilization" i ett TED-Talk 2009, för att ta ett exempel ur högen. Den första frågan som måste besvaras då är om dessa celler alls finns hos människa eller om de är unika för makaker.  Ett antal studier (främst av dessa Dinstein och Chong) gör anspråk på att ha hittat spegelneuronliknande aktivitet i människors hjärnor. Av dessa är Chongs studie den som brukar hållas fram som det starkasete beviset för att människor har spegelneuron. I denna jämförde man aktiviteten i ett annat område i hjärnan - inferiora parietalloben, IPL - när försökspersoner fick se en mimad rörelse (t.ex. någon som låtsas skjuta med gevär) med när försökspersonen bara fick höra handlingen beskriven ("Skjuta gevär") och fann att denna region i hjärnan verkar reagera på båda dessa stimuli. Kedjan av antaganden är här tämligen lång: Om spegelneuron finns hos människor har de utvecklats till att fylla en funktion de inte har hos apor (makaker förstår t.ex. inte mimande) utan att tappa de funktionella egenskaper de hade samtidigt som den funktion de hade hos apor till synes tagits över av någon annat, än så länge okänt system i hjärnan. Vidare: att förklara just sådana beteenden som kan kallas "mänskliga" med spegelneuron är riskabelt med tanke på att den enda djurart där man med säkerhet kan säga att denna celltyp finns saknar alla eller de flesta av dessa beteenden. Makaker saknar språk och civilisation och förefaller inte drabbas av autism. Att en cell som hittills verkar vara karaktäristisk för just deras hjärnor skulle orsaka allt detta framstår inte som troligt. Lingnau et al. kritiserade Dinstein och Chong för att inte kontrollera sina resultat med meningslösa handlingar och visade att spegelneuronen försvann när detta gjordes.

Ett antal studier har i och för sig letat efter regioner i mänskligt premotorcortex som reagerar på objekt-orienterade handlingar. Morin och Grezes metaanalys av dessa konstaterade att ventrala premotorarea BA6 aktiverades signifikant mer vid dessa typer av rörelser än icke-objekt-orienterade rörelser, men i en tredjedel av studierna saknade denna region detta fenomen. Är det rimligt att en stor del av alla människor saknar en funktion som sägs vara en grundläggande mänsklig egenskap? Det är dessutom känt att BA6 aktiveras av ett brett spektrum av abstrakta stimuli (motoriska och geometriska sekvenser) som inte är kopplade till förståelse av handlingar. En försiktigare tolkning av resultat från ventrala premotorcortex är att det är ett specialiserat system för komplexa, sekventiella rörelser, till vilka objekt-orienterade rörelser ibland råkar höra.

Kan människor få skador på sina spegelneuron?

Om det är svårt att ta reda på vad en apa förstår eller inte så är det desto lättare att fråga en människa samma fråga. Om spegelneuron är orsaken till fundamentalt mänskliga funktioner borde därför individer med skadade spegelneuron sakna en eller flera av dessa. Detta är också resonemanget bakom hypoteser som den att autism orsakas av ett defekt spegelneuronsystem. Men sådana teorier är rena spekulationer innan vi vet att människor alls har spegelneuron. Sökandet efter neurotypiska personer som tappar någon funktion som kan kopplas till spegelneuron när någon av de regioner där man anser sig hittat dem slås ut pågår därför. Två studier (Pobric och Saygin) antyder att inskränkning i ventrala premotorareor kan ge brister i uppfattningen av målinriktade rörelser. I den ena hämmades en del av hjärnan tillfälligt med transkraniell magnetisk stimulering vilket ledde till nedsatt förmåga att bedömma en motorisk uppgift och i den andra korrelerade man med fMRI strokedrabbade områden med nedsättningar i förståelser av rörelser. Dessa resultat stödjer teorin om att spegelneuron skulle finnas hos människor, men kan förklaras på andra sätt. Ramachandran föreslår också att det är detta som händer personer som drabbas av apraxi, oförmågan att utföra inlärda rörelser. En apraxisk person kan t.ex. sakna förmågan att hamra med en hammare, även om hen kan röra händer och armar. Mahon och Caramazza kommenterar detta med att utförande av en handling är något helt annat än förståelse av densamma och att personer med apraxi mycket väl förstår konceptuella egenskaper kring hammare. Om apraxi skulle vara en konsekvens av defekter i de visuomotorneuron Rizzolatti döpt till spegelneuron är det också överaskande att personer som helt saknar visuomotorneuron - medfött blinda - klarar av att hantera en hammare alldeles utmärkt. 

Spegelneuron i frontoparietala regioner av hjärnan har också föreslagits ligga bakom språkförståelse. Skador i detta system, påstår man, borde ge defekter i förståelse av handlingar eller språk. Rogalsky et al. slår två flugor med en smäll genom att testa teckenspråkförståelse hos döva personer som drabbats av afasi. Dessa förstod enskilda tecken men klarade förstås inte av sammansatta meningar. De klarade med andra ord av att tolka meningen med rörelsen som är ett enskilt tecken, men saknade den språkliga förmågan att förstå språk. Om spegelneuron är nödvändiga för förståelse av rörelser och dessa är inblandade i språk är detta ett mycket svårförklarat fynd. Än svårare är det att förklara hur personer som lider av Brocas afasi, där i stort sett samtliga de regioner där spegelneuron föreslås existera hos människa gått under efter t.ex. en stroke eller tumör, klarar av att förstå delar av språk och generellt sett inte har några svårigheter att förstå meningsfulla rörelser alls.

Spegelneuron? More like Schlegelneuron, am I right?

"The tendency of the idea of an action to produce the fact, shows that the idea is already the fact in a weaker form. Thinking is restrained speaking or acting." - Alexander Bain, 1868.

"The [motor] theory is so simple and so easy to present that every one is glad to believe it. The only question that any one cares to raise is how much of it will the known facts permit one to accept." - Walter Bowers Pillsbury, 1911.

För att förstå varför så mycket förståndigt folk ägnar sig åt önsketänkande när det kommer till spegelneuron är det nödvändigt att förstå att deras eventuella existens tillfredställer ett behov. Där fysiologer föredrar att betrakta hjärnan som ett organ vars enda syfte är att anpassa motorik till sensorik föredrar filosofer och samhällsvetare att betrakta den som ett endokrint organ som utsöndrar fri vilja. En tilltalande lösning som tillfredställer båda dessa läger är de olika motorteorierna för kognition som försöker förklara alla medvetandefenomen som effekter eller bieffekter av kontroll över våra rörelser. Det centrala konceptet är att hjärnan böjer verb på principiellt samma sätt som den böjer armbågar. Det är en intuitivt tilltalande lösning på många problem och har haft många anhängare genom seklen. (Jag rekommenderar varmt Germund Hesslows introduktion till teorin, från vilken jag tog mig friheten att stjäla citatet ovan av Bain. Lägg märke till att det går utmärkt att förespråka detta synsätt utan att luta sig på kryckor i form av spegelneuron.) Förekomsten av spegelneuron skulle kunna svara på frågor som "Hur kan motoriska system producera koncept som LOJALITET eller LIVSPUSSEL?" vilket skulle återuppliva den redan välpiskade motorteorihästen för ytterligare omgång prygling. Vi förstår handlingar p.g.a. motorrepresentationen de ger upphov till i våra hjärnor, som Rizzolatti uttryckt det. I sin vulgäraste form är detta bara ett ovanligt envist försök att stoppa tillbaka spöket in i maskinen. I bästa fall övertolkas fyndet av s.k. spegelneuron något alldeles groteskt p.g.a. iver att lösa en gordisk knut. Det enklaste sättet att förklara Rizzolattis försök - att spegelneuron i själva verket bara associerar sensoriskt input med motoriskt output - förbises trots att alternativet helt enkelt inte fått stöd av efterkommande experiment. Hellre än att föreslå att en skicklig fotbollsmålvakt helt enkelt associerar en inkommande straff med ett rörelsemönster som är lämpligt för att fånga bollen föredrar spegelneuronens anhängare att tro att hen upplever hur straffläggaren sparkade bollen och i någon ännu ospecificerad bemärkelse kopierar dennes motorik, om vi antar att målvakter förstår meningen med straffläggningar. 20 år efter Rizzolattis upptäckt är det rimligt att förvänta sig rimligare tolkningar än så.

Det är trams.