Nästan allt jag kan om schizofrena hjärnor

Anthony Grace är en rolig kille. För ganska exakt ett år sedan begick jag misstaget att komma för sent till hans föreläsning på en konferens i San Diego. Han var mitt uppe i ett långt, Swiftskt resonemang om hur vi i all ödmjukhet borde överväga att ge det lugnande läkemedlet diazepam (alias Stesolid, Oxascan, etc.) till barn i mellanstadieåldern för att förebygga schizofreni. Det var ett knep för att fånga folks uppmärksamhet förstås, men bakom fanns en allvarlig fråga: Har vi inte kommit till en punkt där vi kan svara på vad schizofreni beror på snart?

Grace är ett stort namn. Han är sedan ett par decennier en av de mest kända neurofysiologerna som jagar en bakomliggande mekanism till schizofreni. Hans arbete har resulterat i en teori om schizofreni centrerad kring neurotransmittorn GABA, i kontrast till de etablerade dopamin- och glutamatteorierna. Av dessa är dopaminteorin den äldsta och enklaste. Den säger i stort sett att eftersom de enda effektiva medicinerna mot schizofreni är dopaminantagonister så måste schizofreni vara en dopaminsjukdom. Denna har följts av glutamatteorin, som pekar på att dopaminerga neuron i hjärnstammen faktiskt verkar vara normala hos schizofrenipatienter, medan glutamaterga celler i cortex visat sig vara kraftigt avvikande. Även den har sina brister. Varför är cortex påverkat? Ingen har hittat någon övertygande gemensam nämnare som entydigt pekar på NMDA-receptorer. Grace har visat väldigt övertygande att GABA-erga neuron är centrala i uppkomsten av schizofreni, men han verkar inte heller kunna leverera något enkelt och trovärdigt svar. Var för sig förklarar dessa teorier bara delar av det vi vet om sjukdomen.

Schizofreni definieras som en psykisk sjukdom med störningar i tre domäner: Positiva/psykotiska symptom inklusive vanföreställningar, hallucinationer och abnorma associationer och neologismer som tillsammans med oorganiserad motorik, hållning och katatoni utgör beteenden som en tänkt frisk människa inte uppvisar. Negativa symptom inklusive asocialitet, initiativlöshet, fattigt språk och anhedoni – oförmåga att känna glädje – utgör omvänt bortfall av normala förmågor. De tredje domänen utgörs av ett kognitivt förfall med försämrad uppmärksamhet, arbetsminne, exekutiv kontroll, språkförståelse och social förmåga. Av dessa försöker de flesta befintliga teorier om sjukdomen oftast bara förklara de positiva symptomen, som av tradition getts mest utrymme.

Så vilken är nyttan med ytterligare en neurotransmittorhypotes för schizofreni? Denna fråga tacklades 2010 i en artikel av forskarna Angus MacDonald och Charles Schultz från University of Minnesota. I den presenteras 22 kända fakta om schizofreni som de menar att en tillfredsställande teori om sjukdomen måste kunna förklara. Detta kan låta självklart, men psykiatri är inte ett fält där förklaringar förkastas i första taget. De 22 punkterna finns sammanfattade på gruppens hemsida och är lite för många för att få plats här, men grovt uppdelat så handlar det om 1) epidemiologiska fakta om vilka som drabbas, när i livet det sker och hur sjukdomen presenteras, 2) etiologiska fakta om kända gener som ökar risken, ärftlighet och tidiga neurologiska riskfaktorer som prenatal svält, toxoplasma gondii, förlossningskomplikationer, etc., 3) farmakologiska och behandlingsrelaterade fakta om vilka läkemedel som är effektiva, kan inducera schizofreniliknande tillstånd och effekten av psykosociala insatser, 4) patologiska fakta om vilka delar av hjärnan man vet är påverkade, och 5) beteendemässiga fakta om drabbade individers kognitiva färdigheter och intelligens.

Förklarar Grace teori alla dessa saker? Nej, jag tycker inte det. Jag har läst och läst om den artikel han publicerat med samma resonemang som i sitt anförande i San Diego förra året och den lämnar flera viktiga aspekter av schizofreni utan kommentar. Den använder både kliniska och patologiska observationer från schizofrena patienter och experimentella data från framför allt råttförsök för att måla följande bild: De förändringar i parvalbuminpositiva GABA-neuron man hittat hos många människor med schizofreni kan efterliknas i en djurmodell där man stänger av nervcellsnybildningen under embryots sjuttonde dag vilket ger råttor med en fenotyp som i hög grad liknar schizofreni. Genom en lång rad experiment har Grace sedan visat att dessa neuron inhiberar de dopaminneuron i hjärnstammen som antidopaminerga läkemedel verkar på. Baserat på detta drar han sedan slutsatsen att sjukdomen sitter i de parvalbuminpositiva cellerna i hippocampus snarare än dopaminneuronen i sig, även om de senare mycket riktigt är inblandade. Problemet är att detta bara förklarar en begränsad del av det vi känner till om schizofreni. Det förklarar till exempel inte varför läkemedel som verkar på NMDA-receptorer i hjärnan, som psilocybin och ketamin, kan inducera psykotiska tillstånd som är nästan identiska med schizofreni eller att autoimmun NMDA-receptorencefalit liknar schizofreni i så hög grad att det fram tills nyligen troddes vara samma sjukdom.  Men det är en ny sorts teori som redan borde vara självklar: Den försöker förklara sjukdomen i termer av vad hjärnan gör och hur detta är defekt hos vissa människor snarare än att låtsas som att hjärnan bara är en behållare för olika kemikalier som bara behöver titreras till rätt koncentrationer för att den ska fungera.

Det kan verka uppenbart att en förklaring ska förklara det man vet om något, men när det gäller just hjärnans funktioner är detta ofta inte fallet. Ingen kardiolog skulle kalla hjärtsvikt för en ACE-sjukdom bara för att ACE-hämmare lindrar hjärtsvikt och det finns knappast någon onkolog som kallar bröstcancer för en östrogensjukdom bara för att östrogensignalering är viktig i många former av bröstcancer, men de flesta förklaringar av hjärnans åkommor är nästan komiska överförenklingar – ofta trots omfattande kunskap om de olika sjukdomarna. Hjärtsvikt förklaras förstås bäst med en oförmåga att upprätthålla tillräcklig cardiac output, och den påverkas i hög grad av ACE-aktivitet. En teori om t.ex. schizofreni behöver en liknande mekanistisk grund, annars är det inte en förklaring, bara evidens. Du får inte paxa bara den lätta delen av verkligheten för att slippa jobbiga hemläxor.

Jaja. Har jag kommit så här långt så kan jag lika gärna förklara vad schizofreni är för något.

Om man undervisar i neurovetenskap – vilket jag då och då begår misstaget att försöka göra – är en av ens svåraste uppgifter att förklara för studenter vad det egentligen är som hjärnan gör. Det enklaste sättet att illustrera hur fel det kan bli är det sätt studenter (och en hel del föreläsare och för all del jag själv ibland) formulerar sina förklaringar av hur olika former av sensorik fungerar. I sin enklaste form låter det så här, och kan användas på syn, hörsel, smak eller vilket sinne som helst: ”Sensoriska celler i [huden, ögat, örat, etc.] reagerar på ett stimulus och skickar en signal till [någon struktur i hjärnan, via en eller flera andra strukturer] där hjärnan känner/ser/hör det.” Detta är ofta en alldeles utmärkt beskrivning av vilka strukturer som är inblandade, så jag klagar inte på studenternas kunskaper, men det borde vara uppenbart för alla att svaret på frågan ”Hur ser hjärnan?” inte kan vara ”Genom att det finns ett stimulus den kan se.” Det här är tanken på en liten gubbe i folks hjärnor, som ser det våra ögon ser och hör det våra öron hör spelas upp, som spökar. En cartesiansk homunculus som sitter i tallkottskörten och trycker på knappar i hjärnan. Jag brukar kasta tjocka böcker av Douglas Hofstadter efter dem i hopp om bättring, men jag nöjer mig med att förklara hur hjärnor funkar så att ni ska förstå vad schizofreni i det här inlägget. Att tro att jag kan förklara rekursion också skulle kunna tolkas som arrogans.

Så vad gör hjärnor? Glad att någon frågade! De tar ett sensoriskt input Y och gör en prediktion om ett tillstånd i världen X. Hjärnor är alltså probabilistiska i grund och botten, utifall att någon råkade tro något annat. Låt oss ta en titt på Bayes teorem. P(X│Y) är en generativ modell för att observera Y under hypotes X ända tills en observation faktiskt gjorts. Efter det anger formeln sannolikheten för X givet data y, som kan vara vilket antal observationer av Y som helst. Y kan vara färgen röd på en viss del av näthinnan, eller ett smärtstimulus från en tå eller ett ljud som kanske eller kanske inte kommer från en dieselmotor. En hypotes X för dessa observationer är att de kommer vara konstanta under en viss tidsperiod, eller att de kommer variera med en viss periodicitet eller plötsligt ta slut. För många stimuli kommer y ge sannolikheter för X som är nära 1 eller 0, det vill säga nära helt säkra eller uteslutna. Ett annat sätt att formulera detta är att en observation med låg osäkerhet har låg entropi och därmed ett lågt informationsinnehåll. Detta är en egenskap hos alla probabilistiska händelser. Utfallet när man singlar slant har högsta möjliga entropi, eftersom krona eller klave är helt oförutsägbart. Det kan kanske verka kontraintuitivt att tänka på till exempel vilken färg ett äpple har som en statistisk händelse när äpplen mest bara är, men poängen är att nervcellerna i en hjärna får information om äpplen och andra saker i världen i form av aktionspotentialer, och dessa är i allra högsta grad statistiska händelser, ettor och nollor. Ett plötsligt ljud har högre entropi än ett konstant, ett nålstick högre än en ihållande smärta. Ett stimulus med hög entropi sägs på engelska ha hög saliency, vilket på svenska kan översättas till det vidunderligt fula ordet framträdandeaktighet,  egenskapen att vara framträdande.

Schizofreni är en störning i hjärnans förmåga att göra prediktioner, baserat på de observationer som finns tillhands, där stimuli systematiskt tillskrivs orimlig eller absurd saliency.

Det kommer antagligen krävas ett ganska bra säljsnack för att få någon att köpa det där.

The A-hole in the K-hole

Folk som använder ketamin är konstiga. Anekdotiskt är jag bekant med detta från att ha gett ketamin till råttor (som blev konstiga och ja, det är mitt expertutlåtande i frågan i egenskap av forskare) och ett personer som inte var ett dugg konstiga men som definitivt blev det när de brukade. Kliniskt benämner man effekten av ketamin som en dissociativ anestesi, ett transliknande kataleptiskt tillstånd med nedsatt känsel, amnesi och sedering. Mina råttor har varit med om en del. Rekreationsbrukare kallar det för the K-hole. Ketamin delar dessa egenskapter med en grupp farmaka som tillsammans benämns NMDA-receptorantagonister, till vilken även drogen PCP räknas. NMDA-receptorn är en receptor för hjärnans huvudsakliga excitatoriska neurotransmittor, glutamat. Till skillnad från den vanligaste glutamatreceptorn AMPA så resulterar aktivering av NMDA-receptorn inte i en jonström som bidrar till aktionspotentialer i nervceller, utan främst ett inflöde av kalciumjoner som påverkar uttrycket av nya glutamatreceptorer. Receptorns främsta uppgift är alltså att reglera styrkan på synapser och är därmed central i inlärnings- och minnesfunktioner. NMDA-receptorantagonister som ketamin kan både framkalla schizofreniliknande tillstånd hos tidigare friska personer samt förvärra positiva, negativa och kognitiva symptom hos patienter med konstaterad schizofreni. Se t.ex. Hu et al för en review. Det är också känt att avvikelser i gener som reglerar uttrycket av NMDA-receptorer är överrepresenterade bland schizofrenipatienter och även hos patienter utan dessa genvarianter ser man förändringar hos pyramidala neuron (som uttrycker NMDA-receptorer) i vissa lager av cortex. Samtidigt så efterliknar effekten av NMDA-antagonister främst det tidiga, akuta skedet i schizofreni och magnetresonansspektroskopi på schizofrena personer visar att deras hjärnor något oväntat har högre nivåer av glutamat än normala kontroller. Det är lockande att kalla schizofreni för en glutamatsjukdom, för glutamatsignaleringen i vissa av cortex lager verkar onekligen vara påverkad.

Men återigen: Det viktiga är inte vilka nivåer av den ena eller andra neurotransmittorn man hittar eller vilka gener som är avvikande. Hjärnors funktion bestäms av deras konnektivitet, så om schizofreni är en hjärnsjukdom är det den som måste beskrivas. Vad innebär en nedsatt NMDA-receptorfunktion? Jo, hos t.ex. schizofrena patienter med hörselhallucinationer, en av de vanligare positiva symptomen, leder tillbakabildandet av lager 3-pyramidalceller till framåtkoppling, eller feedforward, av hörselstimuli. Det är rimligt med tanke på att dessa neuron är de huvudsakliga projektionsneuronen mellan olika delar av cortex. På grund av förändringarna i glutamatreceptorreglering sprids med andra ord ett stimuli till delar av hjärnan det inte annars skulle ha nått. Nu har vi gått ifrån att se på hjärnor som behållare för neurotransmittorer till att se på dem som informationsbehandlande organ. För schizofreni är inte bara en störning i glutamatsignalering.

Dopamin, dopamin, dopamin

1952 anslöt sig psykiatrikern Pierre Hamon till den stolta medicinska traditionen att ge svårt sjuka patienter starka läkemedel helt på måfå i hopp om att något intressant ska hända. Hans kompis, en kirurg vid namn Henri Laborit, hade testat sig fram med en cocktail bestående av barbiturater, antihistaminer och vad som sedermera visade sig vara den första effektiva antidopaminerga substansen, chlorpromazin. Efter lite experimenterande på några av de besvärligaste av sina patienter lyckades Hamon inte bara lista ut att Laborits lytiska cocktail lindrade psykotiska symptom, utan att det var chlorpromazin som stod för effekten. Än idag är antidopaminergika oöverträffat effektiva när det gäller att reducera positiva psykotiska symptom. Man började tänka att schizofreni kanske berodde på något än så länge väldigt obestämt jox i dopaminsignaleringen. Och vem kan massor om dopamin? Arvid Carlsson, förstås. Han visade att antidopaminergika också gav parkinson-liknande symptom i samband med att han var med och formulerade dopaminteorin för parkinsons sjukdom, där dopaminproducerande neuron i hjärnstammen av någon anledning dör. I förbifarten identifierade han D2-receptorn som ansvarig för chlorpromazins och haloperidols antipsykotiska effekt. Så vad händer om man ger levodopa, parkinsonmedicinen framför alla andra, till schizofrena? De blir mer schizofrena, förstås. Hur korkad denna teoribildning än kan verka idag – Höhöhöhö, ge honom det rosa pillret, Beavis! – så är det svårt att förneka att det är något fuffens med dopamin. Schizofrena patienter har visat sig ha både förhöjd dopaminproduktion, dopaminfrisättning, och mängd dopamin i sina synapser. Av någon anledning är dopaminerg signalering uppskruvad, och att hämma den minskar psykotiska symptom.

Men det viktiga är inte mängd. Det viktiga är vad hjärnan gör, i detta fall med dopamin. Åter till Anthony Grace. För tio år sedan visade han hur schizofrena personers dopaminsignalering var rubbad. Hos dem reagerade dopaminerga neuron precis som hos friska personer, genom att frisätta samma mängd dopamin som svar på ett stimulus. Skillnaden var i den toniska, spontana frisättningen av dopamin. Hos schizofrena frisattes mer dopamin i frånvaro av inkommande signaler från andra nervceller och till skillnad från det dopamin som var ett svar på andra cellers aktivitet så var dessutom återupptaget av det nedsatt. Resultatet blev de ökade nivåer av signalsubstans som tidigare beskrivits. Nu har vi lämnat synen på hjärnstammen som en körtel som av någon outgrundlig anledning bara utsöndrar dopamin bakom oss och pratar istället om ett adaptivt filter för att styra hjärnans förmåga att utföra exakta prediktioner.

I detta sammanhang är ett filter något som plockar bort en eller flera delar av en signal. Ett välkänt exempel på detta är filterfunktionerna på Instagram, som kan användas till att framhäva eller tona ner delar av uppladdade bilder. I det fallet handlar det om en engångshandling: Man filtrerar bort en del av informationsinnehållet i bilden och så är det inte mer med den saken. Har man däremot en signal som upprepar sig eller på annat sätt varierar över tid så kan man använda ett filter som uppdaterar sig för att optimera vad det nu är man vill ha ut ur signalen. Oftast duger Amaro, men ibland vill man göra sig till med Brannan. Ett filter med en optimeringsalgoritm kallas för adaptivt och ett exempel på det är Auto-Tune. Det är en självoptimerande algoritm som kan ändra sångröster till närmsta halvton och rätt använt kan det få mediokra eller rentav usla sångare att låta skickliga. Krämar man på för mycket, däremot, så får man Cher. Ett för hårdhänt filter kan förstöra vilken signal som helst. När det gäller hjärnor så spelar det här roll, för det är inte svårt att hitta filterfunktioner i dem. Det råkar vara något min handledare ägnat sig åt. Och det kan gå väldigt fel. Ett exempel från min vardag: Jag är elektrofysiolog, vilket innebär att jag mäter elektrisk aktivitet i hjärnor. Ofiltrerad är den signal vi får ut väldigt svår att skilja från brus, men sätter man på ett filter som tar bort lågfrekvent skröfs så får man oftast en ganska fin registrering av nervcellernas aktionspotentialer, som är högfrekventa. Gott så, men nu utgår vi från att där finns en signal att filtrera fram till att börja med. Om man istället tar en ”signal” som i själva verket är vitt brus och filtrerar den tillräckligt mycket kommer man också, när man plockat bort alla andra frekvenser, få fram något som ser ut som aktionspotentialer ur vad som från början var nonsens. Man ser något som helt enkelt inte är där. Man hallucinerar.

Den toniska dopaminaktiviteten är ett filter för att optimera cortex förmåga till användbara prediktioner. Om denna är nedsatt på grund av t.ex. NMDA-receptordysfunktion så blir det överaktivt för att cortex ska kunna producera säkra modeller av omvärlden, men dessa modeller blir mindre sannolika att stämma överens med verkligheten. Är detta en dopaminteori eller glutamatdito?

Det är faktiskt ingetdera. Titta bara på vilka gener som är inblandade i schizofreni. Visst, man hittar DRD2, dopaminreceptorn som Arvid Carlsson hittade för mer än ett halvsekel sedan. Vissa schizofrena personer verkar vara psykotiska, åtminstone delvis, på grund av en primär svaghet i hjärnans dopaminsignalering. Men väldigt få. Det finns också de som bär på polymorfismer i gener kopplade till glutamatsignalering, inklusive spänningskänsliga kalciumkanaler som styrs av NMDA-receptorer. Detta bekräftar tidigare studier som pekat ut NMDA- och calciumsignalering i främst frontalcortex som skyldiga för schizofrena symptom. Hos vissa. Men återigen förklarar dessa polymorfismer bara en liten andel av antalet psykotiska. Ingen enskild av de mer än hundra genervarianter som ökar risken för schizofreni gör det med mer än en faktor på 1.1. För det är inte en glutamat- eller dopaminsjukdom, det är en prediktionssjukdom, och precis som det finns mer än ett sätt att bryta en arm så kan hjärnors förmåga att generera rimliga modeller av omvärlden gå sönder på olika sätt. Utan att förneka att det vi idag kallar schizofreni kan delas (och redan har delats) in i flera olika sjukdomar så är det mindre viktigt om psykoser beror på att entropin ökar i de modeller cortex genererar eller på om hjärnstammen misslyckas med att minska den, resultatet verkar trots allt bli väldigt snarlikt. Ytliga pyramidalceller i cortex jämför förväntningar på sensoriska input med prediktioner genererade i djupare liggande pyramidalceller. Detta kontrolleras av hjärnstammens dopaminerga neuron. Om inte alla tomtar finns på detta loft såhar man schizofreni. 

Nu ska jag berätta varför jag tycker Anthony Grace artikel är så himla bra. Vi ska förstås inte ge diazepam till en massa barn. Men Grace har i rad försök visat att inhibitoriska neuron i hippocampus styr dopaminregleringen av cortex. Detta förklarar hur de avvikande parvalbuminpositiva neuronen hänger ihop med schizofreni, vilket i sig är intressant. Men framför allt är det en teori som försöker beskriva vad man tror är en hjärnsjukdom i termer av sjuka hjärnprocesser, det som hjärnan gör. Att ge neuroleptika till barn är förstås en horribel idé, men den är testbar och det finns goda skäl att tro att det trots allt skulle fungera. Grace har också föreslagit helt nya måltavlor för läkemedel som, om han har någorlunda rätt, borde vara effektiva mot psykos. Han har antagligen större chans att komma på något riktigt användbart än någon annan.

En sista sak. Bayesianska förklaringar är antagligen inte helt korrekta de heller. Kolla listan med de 22 sakerna som behöver förklaras så får ni se. Men de är mer korrekta än skygglappsteorierna som står i läroböckerna. Var så goda att skjuta ner mig den som vill.