Det är trams: December 2013

Att sia om framtiden

En fråga som dyker upp i debatter om vården är vilka risker som kan förutsägas genom olika former av screening. Detta kan vara risken för hjärt-kärlsjukdom, bröstcancer eller vad som helst. Rent statistiskt finns riskfaktorer identifierade för nästan allt man kan tänka sig och det är oftast inget problem med att råda någon att t.ex. sluta röka, även om inte alla följer råd bara för att de råkar vara goda. Problemet uppstår när en förutsägelse ska åtföljas av en mer konkret åtgärd, i form av ett läkemedel eller annan insats. I lördags drog Aftonbladet till med ett skolboksexempel på hur fel det kan bli.

Aftonbladet driver ett projekt som kallas Dödade kvinnor med syfte att upplysa och skapa opinion mot det dödliga våldet mot kvinnor i Sverige. Det har vunnit priser och verkar rent allmänt vara ett försök att göra något bra. I Kerstin Weigls krönika blir det dock tokigt. I den ropar hon efter att vården ska bli en vakthund som sållar ut de män som riskerar att begå ett våldsbrott i framtiden.

Jag vet: det är svårt att förutsäga vilka sjuka och deprimerade män som kan bli farliga. Metoderna för riskbedömningar är osäkra. I vart fjärde fall blir det fel, visar forskning.

Detta är en extremt problematisk inställning till riskbedömningar. Weigl är iofs ärlig nog att medge att bedömningar av detta slag är osäkra (och efterlyser bättre senare i krönikan), men har uppenbarligen inte förstått vad osäkerheten betyder. Dessutom har hon fel i sak.

SBU gjorde en genomgång av metoderna för att förutsäga våld i samhället år 2005.Weigls påstående om att var fjärde fall skulle bli fel verkar taget från slutsatsen att det i bästa fall går att uppnå 75% precision med nuvarande metoder, vilket kanske kan verka vara ungefär samma sak. Oavsett om detta är källan till påståendet eller inte betyder dock siffrorna två mycket olika saker.

Den metod för riskbedömningar som beskrivs fungerar så att en checklista med 20 kriterier rörande psykisk hälsa, sociala situation, etc. fylls i för en viss person. För varje kriterium som uppfylls (t.ex.Orealistisk framtidsplanering eller Problem på arbetsmarknaden) ges ett poäng och ju fler poäng en person samlar på sig desto mer sannolikt anses det att denne ska begå en våldshandling i framtiden. Frågan är förstås hur säker man vill vara innan man beslutar att en specifik individ utgör en risk. De som uppfyller alla kriterier är med mycket hög sannolikhet våldsamma, men de flesta våldsamma individer uppfyller inte så många kriterier. Med 75% precision åsyftas i detta fall en graf där bedömningens sensitivitet och specificitet plottats som funktioner av varandra. Så här:

Om man följer den blå linjen från vänster till höger ser man att den gör 20 hopp uppåt. Varje hopp motsvarar den ökade säkerheten att en person är våldsbenägen när ett kriterium på checklistan uppfylls. För en metod som inte är bättre än slumpen skulle linjen följa den röda diagonalen. Den blå linjen sägs ha 75% precision och den röda 50% för att den förra har 75% av grafen under sig och den senare bara halva. Detta betyder inte att riskbedömningar med denna metod har rätt tre av fyra gånger.

Nu ska vi prata om Bayes teorem.

Om man känner till en metods sensitivitet och specificitet samt hur vanligt det man testar för är kan man med hjälp av Bayes teorem beräkna sannolikheten att ett mätresultat verkligen stämmer. Män begår i runda slängar 10 000 våldsbrott per år, även om flera brott förstås kan begås av samma person, så låt oss räkna med i runda slängar 0.2% risk att en slumpvis utvald svensk man ska begå ett våldsbrott inom ett år. Då måste vi bara välja hur många av bedömningskriterier som måste vara uppfyllda för att vi ska anse att en person riskerar att tillhöra de 0.2 procenten för att kunna räkna ut hur sannolikt ett postitivt utfall är. Om man sätter 14 uppfyllda kriterier som gräns kommer man t.ex. upptäcka ungefär 75% av alla väldsbenägna män, vilket kanske Weigl tolkar som att ha rätt i tre av fyra fall, men samtidigt kommer 30% av alla som inte är våldsamma också pekas ut. Om man räknar på detta ser det ut så här:

(P(specificitet) x P(prevalens))/P(sensitivitet) = P(sant positiv)

(0.75 x 0.002)/0.3 = 0.005

Det vill säga, en person som uppfyller fjorton av tjugo kriterier i den bästa tillgängliga riskbedömningen är med 99.5% säkerhet felaktigt utpekad. Man kan förstås välja att lägga sig på andra nivåer, men så mycket bättre kommer det inte att bli. Att bara ha fel om en av fyra är en dröm. Räknar man på mord blir det än mer absurt: Det lagförs ungefär 150 mord, dråp eller försök därtill om året begångna av män. Det är med andra ord 0.0075% chans att en person som pekas ut som våldsam av den här formen av screening kommer försöka mörda någon inom ett år.

Läs nu Weigls artikel en gång till. Lägg märke till att varningssignalerna som hon anser borde ha fått vården att reagera.

•41 män som dödade hade haft kontakt med psykiatrin.
 •Ännu fler – 27 procent - hade andra vårdkontakter, ofta för missbruk. •24 män – mer än var tionde - hade en pågående kontakt med psykiatrin och sökte hjälp veckorna före mordet.

Några av mördarna uppfyllde med andra ord två av tjugo kriterier och detta borde ha resulterat i någon form av åtgärd. Men för att upptäcka 30 av de 41 mördarnas våldsbenägenhet i förväg baserat på 75% sensitivitet hade man blivit tvungen att peka ut 14970 personer som inte var våldsbenägna. Nu tänker jag inte beklaga mig över hur många som pekas ut oskyldigt (det är ju trots allt 100%), men tanken var trots allt att dessa 15000 potentiella våldsverkare skulle förhindras från att begå brott på något sätt? 15000 per år är många kunder.

Dessa är för övrigt kriterierna:

Som ni ser är det en minoritet av faktorerna som är frågor för vården. Män med problem på arbetsmarknaden skulle ju lika gärna kunna pekas ut som potentiellt våldsamma av Arbetsförmedlingen och skolan skulle ju kunna sålla ut de tidigt missanpassade. Dessa riskfaktorer stämmer för övrigt enbart för män, men så är ju manligt kön är trots allt den bästa prediktorn för våldsamhet.

P.S. Tillsätt Finasterid i kranvattnet.

P.P.S. Jag vet inte om kemisk kastrering med Finasterid minskar mäns våldsamhet, men det skulle vara kul.

Olika saker Ninjasysters familj ställt till det med under tidens gång

Ni vet när man är helt säker på att en fråga har ett enkelt svar men så visar det sig att forskare är lata och ingen har bekräftat det du innerst inne vet är sant?

Kära PubMed. Jag är inte arg. Jag är bara besviken. Du borde kunna det här. Men nej, här har jag fått sitta uppe halva natten och hitta på ett svar åt dig. Nej, ställ dig inte upp för min skull. I got this.

Nu vill jag inte vara den som pekar finger, men ALLT DET HÄR HADE KUNNAT UNDVIKAS om bara Ninjans förfäder varit nöjda med kroppsformen klump. Men så kom kambrium för en örti miljoner år sedan och då skulle det bildas ett fram och ett bak och höger och vänster och andra nymodigheter.

Det började med Homeoboxgenerna, vars aktivering under fostertiden gav djur en ände med en mun i, en annan med en anal i och en massa segment däremellan förbundna med en gastrointestinalkanal. Hur de olika Homeobox (eller HOX) förändrats och reglerats på olika ställen i embryon över tid kan, väldigt förenklat, förklara kroppsplanerna för alla metazoa. Så här:

Detta funkade under omständigheterna väl. Djur klarade sig ganska bra när de i stort sett var rör man stoppade mat i ena änden på och fick ut bajs i den andra. Sniglar sniglade sig, sjöstjärnor sjöstjärnade. Familjen Ninja trodde att de hade situationen under kontroll. Men mycket vill ha mer och helt plötsligt skulle munnen sitta på ett huvud med en hals och allt. Nu säger ni säkert att en skalle på en ryggrad var en av de bästa idéerna under hela evolutionen och att den möjliggjorde oöverträffade nivåer av rörlighet och intelligens (Ledsen bläckfiskar, ni räknas inte. Ni är sämst.), men det var också då det började bli lite trassligt.

Enklare ryggradsdjur liknande lansettfiskar och nejonögon började använda munnen för att filtrera vatten över gälspringor för att utvinna syre. Genom barje gäl gick en artär från en annan av ryggradsdjurens nyheter den ventrala bukaortan till fiskens dorsala ryggaorta med det nu syresatta blodet. Så här:

Detta verkade säkert smart at the time, men har ställt till det för generationer av anatomistudenter. Ganska snart skulle det vara en massa nya saker på huvudet, som käkben och leder och herregud vem var det som kom på det där med ansikten, egentligen? Numera börjar gälanlagen vandra väldigt tidigt under fostertiden, för att bilda allt från pannben till lungor och eftersom familjen Ninja varit fruktansvärt struliga är allt det här så ologiskt att det är näst intill omöjligt att lära sig allt utantill. Fråga vem som helst som försökt lära sig kranialnervernas sträckning. Den enda trösten är att detta styrs av reglergenen Sonic Hedgehog (eller Shh) och det är i alla fall ett bra namn på en gen om jag någonsin sett ett. Genom ett finurligt (vissa skulle kanske säga kaotiskt och kontraintuitivt) samspel mellan Shh och Homeoboxgenen HOXA3 förvandlas ovanstående fiskartärer till ett artärträd som är mer bekant för människor:

Lite förenklat drar sig det tredje gälsegmentet mot munnen, styrd av Shh, där styrgenerna Prx1 och 2 får det att bilda käkbenet, arteria maxillaris och större delen av det vi skulle kalla för munnen. Shh styr även bildandet av buccohypofysealkanalen som hos människor inte har så stor funktion utöver att ge folk gomspalt ibland. Hos fiskar kan den se ut så här:

Varför spelar då detta någon roll för Ninjasyster? Jo, för när Shh och Prx styrde artärer mot munnen hade de en annan effekt på dem, nämligen att de påverkade uttrycket av Angiotensin 2-receptorer i blodkärlens vägg. Shh styr nämligen Angiotensinreceptoruttrycket i celler kallade myofibroblaster:

Angiotensin är ett ämne som utsändras av njurarna för att reglera hur öppna eller stängda mellanstora artärer ska vara. Genom att öka eller minska utsöndringen av angiotensin kan därför njurarna reglera blodtryck och styra blod från en del av kroppen till en annan. Det finns många andra ämnen (adrenalin, noradrenlin, kväveoxid, etc.) som också är inblandade, men i sammanhanget räcker det med att kärlen kring munnen inte reagerar likadant som andra blodkärl, när man till exempel rodnar efter träning.

Detta tror jag för övrigt förklarar en av de konstigaste och, tror jag, fortfarande mystiska läkemedelsbiverkningarna, nämligen angioödem orsakade av ACE-hämmare. ACE-hämmare är ett av internmedicinares föredragna sätt att interagera med andra människor, i den bemärkelsen att de skriver ut dem till allt som rör sig just för att hämma utsöndringen av angiotensin i blodtryckssänkande syfte. En av läkemedlets ovanligare men läskigaste bieffekter är att läppar, tunga och svalg, motsvarande precis det område som beskrivits ovan, svullnar upp när lokala blodkärl börjar läcka vätska ut i vävnaden. Ingen vet varför och därför är det hart när omöjligt att häva bullnaden innan patienten kvävts till döds. Jag föreslår att det är familjen Ninjas pillande på tredje gälbågen som ställt till det, precis som det nog är därför Ninjasyster blir så blek om munnen när hon tränat.

Eller så kniper hon bara med munnen som en annan sipp arbigga när hon springer.

Viskleken

I måndags släppte PNAS en studie som påstår sig hitta strukturella skillnader i hjärnan mellan könen och utlöste därmed en feeding frenzy bland blodtörstiga bloggare och twittrare som pågått hela veckan. Studien använder en metod som kallas diffusion tensor imaging (DTI) för att kartlägga hur nervcellers axon kopplar ihop olika regioner av hjärnan och har hittat genomsnittliga skillnader mellan könen hos de ca. 900 försökspersonerna. Studiepopulationens storlek, att skillnaderna omfattar nästan hela hjärnan och att den dykt upp i en prestigetidskrift som PNAS har bidragit till uppståndelsen. Att studien är riktigt, riktigt dålig har säkert bidragit till den bitvis överambitiösa kritiken. Resultatet har blivit en sorts parallellslalomversion av viskleken där vissa nyhetskällor att okritiskt upprepa forskargruppens överdrifter och andra föredrar att lika okritiskt upprepa deras belackare. Belackarna kan delas in i två läger: de som ifrågasätter metoden i studien och de som ifrågasätter relevansen i fynden.

DTI

Metoden som använts är att med en magnetkamera kartlägga hur vatten diffunderar i hjärnans vita substans, och därmed skapa en bild av hur fibrerna däri binder samman olika regioner av grå substans. Att detta är ett utmärkt sätt att visualisera fibrer i t.ex. sparris är alla överens om. Histologisk validering av DTI för människor saknas däremot (och den validering som gjorts är minst sagt optimistisk), men metoden har snabbt blivit ett populärt sätt att gräva efter verkliga eller inbillade anatomiska strukturer. I bästa fall samvarierar resultat från DTI med något annat mått på struktur eller funktion och då finns ingen anledning att klaga. Ofta är det dock det enda måttet som används och då blir det som regel fest hos sensationsmedias rubrikmakare. I artikelns kommentarsfält på PubPeer påpekades det ganska snabbt att könsskillnaden mycket väl skulle kunna vara en rörelseartefakt, vilket visar på faran med att använda knapert utvärderade metoder alena.

En annan sak man ska passa sig väldigt noga för i imagingstudier är omvänd slutledning. Det vanliga och okontroversiella sättet att dra slutsatser om hjärnan med fMRI (och DTI är en sorts fMRI) är att göra korrelationer av typen om kognitiva process X används så är område Y i hjärnan aktivt. Tyvärr är det ett vanligt problem att mindre nogräknade forskare drar slutsatser enligt den bakvända logiken om område X i hjärnan är aktiv så används kognitiva process Y. Eller, som författarna till den aktuella studien formulerar det:

Overall, the results suggest that male brains are structured to facilitate connectivity between perception and coordinated action, whereas female brains are designed to facilitate communication between analytical and intuitive processing modes

Det här är förstås trams. Regionerna de undersöker är så enormt stora att det inte går att säga att en enskild struktur faciliterar det ena eller andra selektivt. Ett beteende kan relativt lätt sättas samman med ett blipp i en magnetkamera, men om man tror att alla blipp av en viss typ leder till samma beteende har man inte förstått Bayes teorem.

Däremot bemöter DTI en av de vanliga invändningarna mot anatomiska skillnader mellan könen, nämligen att detta bara skulle vara en fråga om logistik. Som Cordelia Fine påpekar kan skillnader i storleksförhållanden mellan könen förklaras av att män och kvinnor har olika stora hjärnor. Fine missar att detta snarare är en styrka då den undersökt hur olika regioner kopplas samman, inte storlek. Hade man på ett bättre sätt kunnat göra gällande att förbindelserna mellan hjärnans regioner skiljer sig hade det varit ett helt nytt argument för könsskillnader mellan könen. Att det inte verkar vara så har täckts av Christian Jarrett på Wired, som letat fram ett antal studier som pekar på motsatsen, eller ingen skillnad.

Storleken på skillnaderna

Många har gått i taket över påståenden som:

In all supratentorial regions, males had greater within-hemispheric connectivity, as well as enhanced modularity and transitivity, whereas between-hemispheric connectivity and cross-module participation predominates in females.

Detta är, tekniskt sett, sant. Men författarna nöjer sig inte med det. Redan artikeln första mening förkunnar att mäns och kvinnors hjärnor är komplementära, som om de inte på det stora hela användes till samma sak. Hela artikeln är kryddad med påståenden och antydningar att skillnaderna mellan könen inte bara skulle vara statistiskt signifikanta, utan radikalt annorlunda. Att det skulle finnas fundamentally different connectivity patterns in males and females, som en av författarna uttrycker det, eller Male and female brains really are built differently, som The Atlantic valde att kalla det. Men om skillnaden nu hade varit så fundamental, hade den inte dykt upp i den betydligt mindre (men fortfarande stora) studie som författarna själva citerar i artikeln? Twittraren Ged Ridgeway illustrerade hur liten skillnaden är om man jämför med könsskillnaden i längd och flera kritiker har även beräknat effektstorleken som inte alls antyder att vi pratar om komplementära system. Hanna Fahl tolkar i DN detta som att små skillnader mellan könen inte kan vara betydelsefulla, med den i sammanhanget till leda söndertjatade sloganen Skillnaden mellan individer är så mycket större än mellan könen. Just denna statistiska dribbling brukar annars komma i form av Skillnaden mellan individuella år är så mycket större än den globala uppvärmningen från diverse klimatförnekare. Ett par vändor in i viskleken och vi har redan kommit fram till att små statistiska skillnader betyder att män och kvinnor byggts annorlunda samt att små anatomiska skillnader inte kan påverka beteende nämnvärt. Ett större problem för studien är att de områden som undersöks är så enorma att det inte bara blir omöjligt att tolka innebörden av resultaten (om man ändå vill våga sig på lite omvänd slutledning) utan också otroligt osannolikt att någon av de förväntade könsskillnaderna skulle dyka upp.

Tolkningen av statistiken blir inte lättare av att studiens grupper (dvs män respektive kvinnor) inte verkar jämförbara. En illvillig titt på tabellen över deltagarnas demografi skulle kunna ge den alternativa slutsatsen Svarta har fler kopplingar mellan hjärnhalvorna än vita istället för artikelns kvinnor och män. Viskleken förvirras ytterligare av studiens upplägg: indelandet av deltagarna i tre åldersgrupper, grovt motsvarande barndom, tonår och vuxen ålder. De observerade skillnaderna tar inte fart förrän i tonåren, vilket sätter igång fantasin på både troende och tvivlare på medfödda neurologiska skillnader mellan könen. Fynden visar att tonårens hormonrush formar våra hjärnor respektive Det är inte förrän samhället präglat oss som skillnaderna uppstår är de vedertagna tolkningarna.

Både Fahl och Fine vänder sig emot att spekulera fritt kring nerver och föredrar att spekulera fritt kring andra saker. För att förklara pojkars dåliga resultat är det inte undermåliga fMRI-studier som behövs utan vagt relaterade psykologiska experiment som även det nätt och jämt klarar av att tortera fram statistisk signifikans ur sina data. Att den omdebatterade studien alls skulle användas i politiska syften var det är för övrigt visklekens tramsigaste alster. Inte ens de påtagligt tramsiga forskarna som producerat den har föreslagit något sådant. När studier av anatomiska skillnader görs ordentligt ger de mindre utrymme åt spekulation och behövs för att förstå neurologiska sjukdomar och grundforskning. De flesta förstår nog att en hjärnforskare ska forska om hjärnor och inte utforma skolpolitik. Utom Martin Ingvar.

Gardasil och MS

Det har gått ett par veckor sedan nyheten att en flicka i Frankrike stämmer Sanofi Pasteur pga. att hon drabbats av multipel skleros efter att ha tagit deras vaccin mot HPV, Gardasil. Efter ett par varv runt internätet plockade till slut Aftonbladet upp storyn, och kommentarsfältet har inte gjort någon misantrop besviken.

Nu tar vi det här med Gardasil och inflammatoriska sjukdomar en gång till.

Det finns inget samband mellan Gardasil och MS. I den enda större studie som gjorts såg man i och för sig en tendens för Gardasilvaccinerade flickor i just Frankrike att drabbas av MS mer sällan än vanligt, men det var inte ett signifikant fynd. Det har spekulerats kring möjligheten att Gardasil skulle kunna aktivera skov hos personer som redan drabbats av MS, men detta baseras på sammanlagt fem patienter och ska tas med en enorm nypa salt.

Autoimmuna sjukdomar till följd av vaccinationer förekommer däremot, så det är inte en helt galen tanke i sig. På sjuttiotalet drabbades flera som vaccinerats med dåtidens svininfluensavaccin av Guillain-Barres syndrom och uppskattades i efterhand ha utsatts för en åttafaldigt ökad risk för GBS pga vaccinationen. Äggprotein från produktionen av MPR-vaccinet på åttio- och nittiotalet sattes samman med idiopatisk trombocytopen purpura vilket drabbade ca 1/40 000 mottagare av vaccinet. I bl.a. Frankrike spred under åttiotalet också en serie med patientfall uppfattningen att hepatit B-vaccin kunde orsaka MS. Följden blev att vaccinationsfrekvensen sjönk som en sten, trots att något samband mellan HBV-vaccin och MS aldrig kunde påvisas. Beroende på hur förstående man är för människor i grupp och hur de reagerar när de är rädda kan man därför kanske förstå att fransmännen är lite oroliga över att en allmän vaccination kan orsaka en allvarlig neurologisk sjukdom.

Personligen tror jag bara att det inte går att göra matematik med det där bisarra räknesystemet de har.

Sanofi Pasteur, ondskefullt och människohatande jätteföretag som de är, förutsåg förstås det här problemet och producerade denna lilla pärla till studie i god tid innan Gardasil släpptes på marknaden. I den följs drygt 400 000 flickor i de åldrar där Gardasilvaccinering skulle bli aktuellt under ett år, för att se hur många som drabbas av autoimmuna sjukdomar som t.ex. MS i frånvaron av vaccin. I ett utslag av enastående matematiskhet beräknar de sedan hur många under denna period som skulle drabbats av de olika sjukdomarna en dag, en vecka respektive sex veckor efter en vaccination, om allmänna vaccinationer hade införts det året. Resultatet ser ut som följer:

Det som nu anförs i fallet mot Sanofi Pasteur är att målsäganden drabbades av symptom som starkt liknar MS några dagar efter vaccinationen för att sedermera få diagnosen efter ett förmodat andra skov av sjukdomen några månader senare. Utöver detta har två andra kvinnor trätt fram med liknande historier. Sammanlagt 2.3 miljoner flickor har fått Gardasil i Frankrike. Med 0.2 fall av MS/100 000 flickor borde det, statistiskt sett, finnas en flicka till bland dessa som drabbats av MS, om det inte finns något samband mellan vaccinet och sjukdomen alls. Om nu inte Gardasil verkligen skyddar mot MS förstås.